基因突變與疾病關系

時間:2019.12.05編輯:來源:

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乳腺癌與 BRCA1/2 基因

BRCA1 和 BRCA2 均屬腫瘤抑制基因,BRCA1/2 編碼的蛋白作用于多種細胞生命活動過程,包括 DNA 損傷修復、基因轉錄調控和細胞周期調節等,攜帶 BRCA1/2 基因突變的女性不僅乳腺癌發病風險增加,卵巢癌以及其他惡性腫瘤的發病率也會增加。

歐美研究數據表明,女性 BRCA1 基因突變攜帶者 70 歲前發生乳腺癌累積風險為 57.0%-60.0%,70 歲前發生卵巢癌累積風險為 40.0%-59.0%;女性 BCRA2 基因突變攜帶者風險分別為 49.0%-55.0%和 16.5%-18.0%,相較于一般人群,BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者乳腺癌發病風險提高了 10-20 倍,2018 年 1 月美國食品藥品管理局批準了用于治療攜帶 BRCA 基因突變的 HER-2 陰性的轉移性乳腺癌的治療


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非小細胞肺癌與 EGFR/ALK 基因

蛋白酪氨酸激酶與腫瘤關系非常密切,它具有廣泛的功能,能夠調節正常細胞的許多行為。目前認為人類基因組中 1%基因編碼蛋白激酶,大約有 90 多個酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是一個大家族,按其結構分 EGFR/ALK 屬于受體酪氨酸激酶。

在腫瘤形成的過程中,酪氨酸激酶受體與配體的結合是其發揮功能的第一步。各種生長因子受體未與配體結合時,細胞內酶處于無活性狀態,而一旦與配體結合,受體構象發生改變,多聚體形成等從而使胞內的酶激活。如果受體突變失去胞外識別部位,細胞內的酶活性則持續處于較高的水平,而識別部位關鍵的點突變亦可能導致酶活性持續升高,這些變化往往導致細胞異常及癌的發生。

目前在臨床上針對非小細胞肺癌應用最多的靶向治療藥物主要為針對 EGFR 受體胞內區的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;抗血管內皮生長因子的單克隆抗體以及針對 ALK 基因突變的靶向治療藥物也逐漸在臨床中有了越來越多的運用。


吉非替尼在細胞內與底物中的 ATP 競爭,抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化,從而阻斷腫瘤細胞信號傳導,抑制腫瘤細胞的生長、轉移、和血管生成,并促進腫瘤細胞凋亡。


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結腸癌與 MSH2 基因

人體細胞中存在的一種能修復 DNA 堿基錯配的安全保障系統(即MMR 系統),它是由一系列能特異性識別、雙向切除并修復錯配堿基的酶分子組成,錯配修復基因能特異性地識別和修復 DNA 復制過程中出現的堿基錯配,清除由簡單重復序列復制錯誤而形成的不配對堿基,維持基因穩定性,降低自發突變,從而保證 DNA 復制高度保真性的功能。

已發現人類MMR 系統的基因中 hMLHl,hMSH2,hMSH3,hMSH6,hPMSl,hPMS2 與大腸癌有關的基因,目前研究最多的是hMSH2、hMLH1。hMSH2 和 hMLH1基因突變占所有檢測到的突變的 90%以上。MMR 缺失會導致 DNA 鏈錯配的積聚,從而導致微衛星不穩定性。錯配修復基因缺失引起微衛星不穩定,微衛星重復序列中 30 多個基因突變, 如 DNA 修復蛋白 MRE11A、hRAD50、轉化生長因子 β 受體 Ⅱ、胰島素樣生長因子受體 Ⅱ、前凋亡因子 Bax、錯配修復蛋白 MSH3 和 MSH6 等。這些基因在細胞功能及轉導途徑中發揮多種作用,其突變的急速積聚可誘發大腸癌的發生。


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惡性黑色素瘤與 BRAFV600E

BRAF 是絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶,其是 RAF 激酶家族的 3 個主要成員(ARAF、BRAF、CRAF)之一,該蛋白由3個保守結構域組成,它可以激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路。

BRAF位于7q34染色體,在黑色素瘤細胞、肺癌、肝癌、甲狀腺乳頭狀癌、結直腸癌細胞均可見不同比例的BRAF表達,而惡性黑色素瘤與甲狀腺乳頭狀癌突變最常見,據相關統計兩類腫瘤突變率分別約為60%-80%,29%-83%。

RAS-RAF-MEK-ERK級聯信號通路是細胞生長、増殖、分化和調亡的關鍵通路,BRAF基因突變是MAPK通路異常活化機制之一。

BRAF的突變類型有V600E、V600K、V600R、V600D等,然而90%以上突變是BRAF蛋白第600位的頒氨酸被谷氨酸取代,即BRAFv600E,這種突變的發生能顯著提髙BRAF激酶活性,其激活MAPK信號通路的傳導異常,導致黑素細胞轉化成黑素瘤細胞。

BRAF 突變見于 50%的皮膚惡性黑色素瘤,約 80%是 15 號外顯子 BRAFV600E。BRAF 基因突變可組成性激活 BRAF 蛋白,BRAF 蛋白誘導激活促分裂元活化蛋白通路,從而促進腫瘤細胞的増殖和阻止細胞死亡。

近幾年靶向治療在晚期惡性黑色素瘤治療方面取得突破性進展,針對靶向治療研究較成熟的靶向基因是 BRAF 基因,2011 年和 2013 年美國食品藥品監督管理局分別批準維羅非尼和達拉菲尼用于治療惡性黑色素瘤患者,它們均是 BRAF 基因突變的兩種抑制劑口,顯著提高了患者的生存期。


人體密碼基因檢測可以排查出隱藏在體內的“疾病地雷”,降低和規避身體患疾病的風險,從而有針對性地主動改善自己的生活環境和生活習慣,規避重大疾病和慢性疾病的發生。疾病易感基因檢測就是繪制人體的生命說明書,指導我們生命該如何正確使用。


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